Ang bakuna nga mRNA sa Pfizer alang sa COVID nagbag-o sa kadasig sa paggamit sa ribonucleic acid (RNA) ingon usa ka target sa pagtambal.Bisan pa, ang pag-target sa RNA nga adunay gagmay nga mga molekula lisud kaayo.

Ang RNA adunay upat lamang ka mga bloke sa pagtukod: adenine (A), cytosine (C), guanine (G), ug uracil (U) nga nagpuli sa thymine (T) nga makita sa DNA.Kini naghimo sa pagpili sa droga nga halos dili mabuntog nga babag.Sa kasukwahi, adunay 22 ka natural nga amino acid nga naghimo sa mga protina, nga nagpatin-aw ngano nga kadaghanan sa mga tambal nga nagpunting sa protina adunay maayo nga pagkapili.

Istruktura ug gimbuhaton sa RNA

Sama sa mga protina, ang mga molekula sa RNA adunay sekondarya ug tertiary nga mga istruktura, ingon sa gipakita sa numero sa ubos.Bisan tuod sila usa ka kadena nga macromolecules, ang ilang sekondaryang istruktura maporma kung ang pagpares sa base hinungdan sa mga bulge, mga galong, ug mga helice.Dayon, ang three-dimensional nga pagpilo motultol sa tertiary nga istruktura sa RNA, nga gikinahanglan alang sa kalig-on ug pag-obra niini.

Figure 1. Istruktura sa RNA

Adunay tulo ka matang sa RNA:

• Messenger RNA (mRNA)nag-transcribe sa genetic nga impormasyon gikan sa DNA ug gibalhin isip base sequence ngadto sa ribosome;l
• Ribosomal RNA (rRNA)mao ang bahin sa protina-synthesizing organelles nga gitawag ribosomes, nga eksport sa cytoplasm ug makatabang sa paghubad sa impormasyon sa mRNA ngadto sa protina;
• Pagbalhin sa RNA (tRNA)mao ang sumpay tali sa mRNA ug sa amino acid chain nga naglangkob sa protina.

Ang pag-target sa RNA isip usa ka therapeutic target madanihon kaayo.Nakaplagan nga 1.5% lamang sa atong genome ang nahubad ngadto sa protina, samtang ang 70%-90% gi-transcribe ngadto sa RNA.Ang mga molekula sa RNA mao ang labing importante alang sa tanang buhing organismo.Sumala sa "sentral nga dogma" ni Francis Crick, ang labing kritikal nga tahas sa RNA mao ang paghubad sa genetic nga impormasyon gikan sa DNA ngadto sa mga protina.Gawas pa, ang mga molekula sa RNA adunay ubang mga gimbuhaton, lakip ang:

• Naglihok isip mga molekula sa adapter sa synthesis sa protina;l
• Nag-alagad isip mensahero tali sa DNA ug sa ribosome;l
• Sila maoy tigdala sa genetic nga impormasyon sa tanang buhing mga selula;l
• Pagpasiugda sa ribosomal nga pagpili sa husto nga amino acids, nga gikinahanglan alang sa synthesizing bag-ong mga protinasa vivo.

Antibiotics

Bisan pa nga nadiskobrehan sa sayo pa sa 1940s, ang mekanismo sa aksyon sa daghang mga antibiotics wala maklaro hangtod sa ulahing bahin sa 1980s.Nakaplagan nga ang usa ka dako nga proporsiyon sa mga antibiotics naglihok pinaagi sa pagbugkos sa mga ribosom sa bakterya aron mapugngan sila sa paghimo og tukma nga mga protina, sa ingon makapatay sa bakterya.

Pananglitan, ang aminoglycoside antibiotics mogapos sa A-site sa 16S rRNA, nga bahin sa 30S ribosome subunit, ug dayon makabalda sa synthesis sa protina aron makabalda sa pagtubo sa bakterya, nga sa kataposan mosangpot sa kamatayon sa selula.Ang A-site nagtumong sa aminoacyl site, nailhan usab nga tRNA acceptor site.Ang detalyado nga interaksyon tali sa aminoglycoside nga mga tambal, sama saparomomycin, ug ang A-site saE. coliAng RNA gipakita sa ubos.

Figure 2. Ang interaksyon tali sa paromomycin ug sa A-site saE. coliRNA

Ikasubo, daghang mga A-site inhibitor, lakip ang aminoglycoside nga mga tambal, adunay mga isyu sa kaluwasan sama sa nephrotoxicity, depende sa dosis, ug piho nga dili mabalik nga ototoxicity.Kini nga mga toxicity resulta sa kakulang sa pagpili sa aminoglycoside nga mga tambal alang sa pag-ila sa RNA nga gagmay nga mga molekula.

Ingon sa gipakita sa hulagway sa ubos: (a) ang istruktura sa bakterya, (b) ang membrana sa selula sa tawo, ug (c) ang mitochondrial A-site sa tawo parehas kaayo, nga naghimo sa mga inhibitor sa A-site nga nagbugkos sa tanan niini.

Figure 3. Ang dili pinili nga A-site inhibitor nga nagbugkos

Ang tetracycline antibiotics usab nagpugong sa A-site sa rRNA.Gipili nila nga pugngan ang synthesis sa protina sa bakterya pinaagi sa pag-reversib nga pagbugkos sa usa ka helical nga rehiyon (H34) sa 30S subunit nga komplikado sa Mg.²⁺.

Sa laing bahin, ang macrolide antibiotics nagbugkos duol sa exit site (E-site) sa bacterial ribosome tunnel alang sa nascent peptides (NPET) ug partially block niini, sa ingon makapugong sa bacterial protein synthesis.Sa katapusan, oxazolidinone antibiotics sama salinezolid(Zyvox) nagbugkos sa usa ka lawom nga liki sa bakterya nga 50S ribosomal subunit, nga gilibutan sa 23S rRNA nucleotides.

Antisense oligonucleotides (ASO)

Ang mga tambal nga antisense kay gibag-o sa kemikal nga nucleic acid polymers nga nagtarget sa RNA.Nagsalig sila sa pagpares sa base sa Watson-Crick aron makagapos sa target nga mRNA, nga moresulta sa pagpahilom sa gene, steric blockade, o pag-usab sa splicing.Ang mga ASO mahimong makig-uban sa mga pre-RNA sa cell nucleus ug mga hamtong nga mRNA sa cytoplasm.Mahimo nilang target ang mga exon, introns, ug untranslated regions (UTRs).Sa pagkakaron, kapin sa usa ka dosena nga ASO nga tambal ang naaprobahan sa FDA.

Hulagway 4. Antisense Technology

Gamay nga molekula nga mga tambal nga nagpunting sa RNA

Sa 2015, si Novartis nagtaho nga ilang nadiskobrehan ang usa ka SMN2 splicing regulator nga gitawag og Branaplam, nga nagpalambo sa asosasyon sa U1-pre-mRNA ug nagluwas sa SMA nga mga ilaga.

Sa laing bahin, ang PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) gi-aprobahan sa FDA niadtong 2020 alang sa pagtambal sa SMA.Sama sa Branaplam, ang Risdiplam naglihok usab pinaagi sa pag-regulate sa pagdugtong sa mga may kalabutan nga SMN2 nga mga gene aron makagama og functional nga mga protina sa SMN.

Mga degrader sa RNA

Ang RBM nagpasabot sa RNA-binding motif protein.Sa tinuud, ang indole sulfonamide usa ka molecular adhesive.Gipili niini ang RBM39 sa CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, nga nagpasiugda sa RBM39 polyubiquitination ug pagkadaut sa protina.Ang genetic depletion o sulfonamide-mediated degradation sa RBM39 nag-aghat sa mahinungdanong genome-wide splicing abnormalities, nga sa katapusan mosangpot sa cell death.

Ang RNA-PROTACs gihimo aron madaot ang RNA-binding proteins (RBPs).Ang PROTAC naggamit sa usa ka linker aron makonektar ang E3 ligase ligand sa RNA ligand, nga nagbugkos sa RNA ug RBPs.Tungod kay ang RBP adunay structural domains nga mahimong mogapos sa espesipikong oligonucleotide sequence, ang RNA-PROTAC naggamit ug oligonucleotide sequence isip ligand para sa protein of interest (POI).Ang katapusan nga resulta mao ang pagkadaot sa RBPs.

Di pa dugay, si Propesor Matthew Disney sa Scripps Institution of Oceanography nag-imbento sa RNAribonuclease-targeting chimeras (RiboTACs).Ang RiboTAC usa ka heterofunctional nga molekula nga nagkonektar sa usa ka RNase L ligand ug usa ka RNA ligand nga adunay usa ka linker.Kini espesipikong maka-recruit sa endogenous RNase L ngadto sa espesipikong mga target sa RNA, ug dayon malampuson nga mawagtang ang RNA gamit ang cellular nucleic acid breakdown mechanism (RNase L).

Samtang nahibal-an sa mga tigdukiduki ang dugang bahin sa interaksyon tali sa gagmay nga mga molekula ug mga target sa RNA, daghang mga tambal nga naggamit niini nga pamaagi ang motungha sa umaabot.