Sa Vaccine and Health Conference, ang mga eksperto nanawagan alang sa "ang tanan kinahanglan nga magtagad sa mga bakuna sa mRNA, nga naghatag sa mga tawo sa walay kutub nga panghunahuna."Busa unsa man gyud ang bakuna nga mRNA?Giunsa kini pagkadiskobre ug unsa ang kantidad sa aplikasyon niini?Makasukol ba kini sa pagkuyanap sa COVID-19 sa tibuok kalibotan?Malampuson ba nga nakahimo ang akong nasud og bakuna nga mRNA?Karon, atong tun-an ang mahitungod sa nangagi ug karon sa mga bakuna sa mRNA.

01
Unsa ang mRNA sa mga bakuna sa mRNA?

Ang mRNA (Messenger RNA), nga mao, messenger RNA, usa ka tipo sa single-stranded RNA nga gi-transcribe gikan sa usa ka strand sa DNA isip template ug nagdala sa genetic nga impormasyon nga makagiya sa synthesis sa protina.Sa mga termino sa layko, ang mRNA nagsundog sa genetic nga impormasyon sa usa ka strand sa double-stranded nga DNA sa nucleus, ug dayon mibiya sa nucleus aron makahimo og mga protina sa cytoplasm.Diha sa cytoplasm, ang mga ribosom naglihok subay sa mRNA, nagbasa sa base nga han-ay niini, ug naghubad niini ngadto sa katugbang nga amino acid niini, nga sa kataposan nahimong protina (Figure 1).

Figure 1 mRNA nga proseso sa pagtrabaho

02
Unsa ang usa ka bakuna nga mRNA ug unsa ang naghimo niini nga talagsaon?

Ang mga bakuna sa mRNA nagpaila sa mRNA nga nag-encode sa mga antigen nga espesipiko sa sakit sa lawas, ug gigamit ang mekanismo sa synthesis sa protina sa host cell aron makamugna og mga antigens, sa ingon nagpahinabog tubag sa resistensya.Kasagaran, ang mga han-ay sa mRNA sa piho nga mga antigens mahimong matukod sumala sa lainlaing mga sakit, giputos ug gidala sa mga selyula pinaagi sa mga partikulo sa nobela nga lipid nanocarrier, ug dayon ang mga han-ay sa mRNA sa mga ribosom sa tawo gigamit sa paghubad sa mga han-ay sa mRNA aron makahimo mga protina nga antigen sa sakit, nga giila sa sistema sa autoimmune pagkahuman sa pagtago aron makab-ot ang usa ka immune nga tubag sa sakit (Figure 2).

Figure 2. In vivo nga epekto sa mRNA vaccine

Busa, unsa ang talagsaon mahitungod niini nga matang sa mRNA nga bakuna kon itandi sa tradisyonal nga mga bakuna?Ang mga bakuna sa mRNA mao ang pinakabag-o nga ikatulo nga henerasyon nga mga bakuna, ug ang dugang nga panukiduki gikinahanglan aron mapalambo ang ilang kalig-on, makontrol ang ilang immunogenicity, ug makahimo og bag-ong mga teknolohiya sa paghatod.

Ang unang henerasyon sa tradisyonal nga mga bakuna nag-una naglakip sa inactivated bakuna ug buhi attenuated bakuna, nga mao ang labing kaylap nga gigamit.Ang dili aktibo nga mga bakuna nagtumong sa una nga pagkultura sa mga virus o bakterya, ug dayon dili aktibo kini sa init o mga kemikal (kasagaran formalin);Ang buhi nga attenuated nga mga bakuna nagtumong sa mga pathogens nga mu-mutate ug makapahuyang sa ilang toxicity human sa lain-laing mga pagtambal.pero nagpabilin gihapon ang immunogenicity niini.Ang pag-inoculate niini sa lawas dili hinungdan sa pagtungha sa sakit, apan ang pathogen mahimong motubo ug modaghan sa lawas, mag-trigger sa immune response sa lawas, ug adunay papel sa pag-angkon og dugay o tibuok kinabuhi nga proteksyon.

Ang ikaduhang henerasyon sa bag-ong mga bakuna naglakip sa mga subunit nga bakuna ug recombinant nga protina nga mga bakuna.Ang bakuna sa subunit usa ka bakuna nga subunit nga bakuna nga gihimo sa mga nag-unang sangkap sa pagpanalipod sa immunogen sa pathogenic nga bakterya, nga mao, pinaagi sa pagkadunot sa kemikal o kontrolado nga proteolysis, ang espesyal nga istruktura sa protina sa bakterya ug mga virus gikuha ug gisusi.Mga bakuna nga hinimo sa immunologically active nga mga tipik;Ang mga bakuna sa recombinant nga protina mao ang mga antigen recombinant nga protina nga gihimo sa lainlaing mga sistema sa ekspresyon sa cell.

Ang ikatulo nga henerasyon sa mga cutting-edge nga mga bakuna naglakip sa mga bakuna sa DNA ug mga bakuna sa mRNA.Kini mao ang direkta nga pagpaila sa viral nga tipik sa gene (DNA o RNA) nga nag-encode sa usa ka antigenic nga protina ngadto sa mga somatic cells sa mananap (pag-injection sa bakuna ngadto sa lawas sa tawo), ug pagprodyus sa antigenic nga protina pinaagi sa sistema sa synthesis sa protina sa host cell, pag-aghat sa host sa paghimo og resistensya sa antigenic protein nga tubag aron makab-ot ang katuyoan sa pagpugong ug pagtambal sa sakit.Ang kalainan tali sa duha mao nga ang DNA una nga gi-transcribe sa mRNA ug dayon ang protina gi-synthesize, samtang ang mRNA direkta nga gi-synthesize.

03
Ang kasaysayan sa pagkadiskobre ug bili sa paggamit sa bakuna sa mRNA

Kung bahin sa mga bakuna sa mRNA, kinahanglan naton hisgutan ang usa ka bantog nga babaye nga siyentipiko, si Kati Kariko, nga nagbutang usa ka lig-on nga pundasyon sa panukiduki sa siyensya alang sa pag-abut sa mga bakuna sa mRNA.Puno siya sa interes sa panukiduki sa mRNA samtang siya nagtuon.Sa iyang kapin sa 40 ka tuig nga karera sa pagpanukiduki sa siyensya, nag-antus siya og balik-balik nga mga kapakyasan, wala mag-aplay alang sa mga pondo sa panukiduki sa siyensya, ug wala’y usa ka lig-on nga posisyon sa panukiduki sa siyensya, apan kanunay siyang nag-insister sa panukiduki sa mRNA.

Kati Karito

Adunay tulo ka hinungdanon nga mga node sa pag-abut sa mga bakuna sa mRNA.

Sa unang lakang, milampos siya sa paghimo sa gitinguha nga molekula sa mRNA pinaagi sa cell culture, apan nakasugat siya og problema sa paghimo sa function sa mRNA sa lawas: human ma-inject ang mRNA ngadto sa mouse, lamyon kini sa immune system sa mouse.Unya nahimamat niya si Weissman.Gigamit nila ang usa ka molekula sa tRNA nga gitawag og pseudouridine aron ang mRNA makalikay sa pagtubag sa imyunidad.][2].
Sa ikaduhang lakang, mga 2000, si Prof. Pieter Cullis nagtuon sa lipid nanotechnology LNPs para sa in vivo nga paghatod sa siRNA para sa gene silencing applications [3][4].Weissman nga organisasyon Kariko et al.nakit-an nga ang LNP usa ka angay nga tigdala sa mRNA sa vivo, ug mahimong usa ka bililhon nga himan alang sa paghatud sa mRNA encoding nga mga terapyutik nga protina, ug pagkahuman gipamatud-an sa pagpugong sa Zika virus, HIV ug mga tumor [5] ][6][7][8].

Sa ikatulong lakang, sa 2010 ug 2013, ang Moderna ug BioNTech sunodsunod nga nakakuha og mga lisensya sa patente nga may kalabutan sa mRNA synthesis gikan sa University of Pennsylvania alang sa dugang nga kalamboan.Si Katalin nahimo usab nga senior nga bise presidente sa BioNTech kaniadtong 2013 aron mapalambo pa ang mga bakuna sa mRNA.

Karon, ang mga bakuna sa mRNA mahimong magamit sa makatakod nga mga sakit, tumor, ug hika.Sa kaso sa COVID-19 nga nag-ulbo sa tibuuk kalibutan, ang mga bakuna sa mRNA mahimong adunay papel ingon usa ka vanguard.

04
Ang posibilidad sa aplikasyon sa bakuna nga mRNA sa COVID-19

Uban sa global nga epidemya sa COVID-19, ang mga nasud nagtrabaho pag-ayo aron makahimo usa ka bakuna aron mapugngan ang epidemya.Ingon usa ka bag-ong klase sa bakuna, ang bakuna sa mRNA adunay nanguna nga papel sa pag-abut sa bag-ong epidemya sa korona.Daghang nanguna nga mga journal ang nagtaho sa papel sa mRNA sa bag-ong coronavirus sa SARS-CoV-2 (Figure 3).

Figure 3 Report sa mga bakuna sa mRNA aron mapugngan ang bag-ong coronavirus (gikan sa NCBI)

Una sa tanan, daghang mga siyentipiko ang nagtaho sa panukiduki sa bakuna sa mRNA (SARS-CoV-2 mRNA) batok sa bag-ong coronavirus sa mga ilaga.Pananglitan: ang lipid nanoparticle-encapsulated-nucleoside-modified mRNA (mRNA-LNP) nga bakuna, ang usa ka dosis nga indeyksiyon nag-aghat sa lig-on nga tipo nga 1 CD4 + T ug CD8 + T nga mga tubag sa selula, dugay na nga plasma ug memorya nga B cell nga mga tubag, ug lig-on ug Gipadayon nga neutralizing antibody nga tubag.Gipakita niini nga ang bakuna nga mRNA-LNP usa ka maayong kandidato batok sa COVID-19 [9][10].

Ikaduha, gitandi sa pipila ka siyentista ang mga epekto sa SARS-CoV-2 mRNA ug tradisyonal nga mga bakuna.Kung itandi sa recombinant nga protina nga mga bakuna: ang mga bakuna sa mRNA labaw kaayo sa mga bakuna sa protina sa pagtubag sa germinal center, pagpaaktibo sa Tfh, pag-neutralize sa produksyon sa antibody, espesipikong memorya nga mga selula sa B, ug taas nga kinabuhi nga mga selula sa plasma [11].

Unya, samtang ang mga kandidato sa bakuna sa SARS-CoV-2 mRNA misulod sa mga klinikal nga pagsulay, ang mga kabalaka gipataas bahin sa mubo nga gidugayon sa pagpanalipod sa bakuna.Ang mga siyentista nakahimo og lipid-encapsulated nga porma sa usa ka nucleoside-modified mRNA nga bakuna nga gitawag og mRNA-RBD.Ang usa ka pag-injection makamugna ug kusog nga pag-neutralize sa mga antibodies ug mga tubag sa cellular, ug hapit hingpit nga mapanalipdan ang modelo nga mga ilaga nga nataptan sa 2019-nCoV, nga adunay taas nga lebel sa pag-neutralize sa mga antibodies nga gipadayon sa labing menos 6.5 ka bulan.Kini nga mga datos nagsugyot nga ang usa ka dosis sa mRNA-RBD naghatag og dugay nga panalipod batok sa hagit sa SARS-CoV-2 [12].
Adunay usab mga siyentipiko nga nagtrabaho aron makahimo og bag-ong luwas ug epektibo nga mga bakuna batok sa COVID-19, sama sa BNT162b nga bakuna.Giprotektahan nga mga macaque gikan sa SARS-CoV-2, giprotektahan ang ubos nga agianan sa respiratoryo gikan sa viral RNA, naghimo og labi ka kusgan nga mga antibodies, ug wala magpakita mga timailhan sa pagpauswag sa sakit.Duha ka mga kandidato ang kasamtangan nga gipailalom sa ebalwasyon sa phase I nga mga pagsulay, ug ang ebalwasyon sa global nga hugna II / III nga mga pagsulay nagpadayon usab, ug ang aplikasyon hapit na [13].

05
Ang kahimtang sa bakuna sa mRNA sa kalibutan

Sa pagkakaron, ang BioNTech, Moderna ug CureVac nailhan nga nag-una nga tulo ka mga lider sa terapiya sa mRNA sa kalibutan.Lakip kanila, ang BioNTech ug Moderna naa sa unahan sa panukiduki ug pagpauswag sa bag-ong bakuna sa korona.Ang Moderna nagpunting sa panukiduki ug pagpalambo sa mga tambal ug bakuna nga may kalabotan sa mRNA.Ang COVID-19 phase III nga pagsulay nga bakuna nga mRNA-1273 mao ang labing paspas nga pagtubo nga proyekto sa kompanya.Ang BioNTech usa usab ka nanguna sa kalibutan nga kompanya sa panukiduki ug pagpauswag sa tambal nga mRNA ug bakuna, nga adunay kinatibuk-an nga 19 nga mga tambal / bakuna sa mRNA, 7 niini nakasulod na sa klinikal nga yugto.Ang CureVac nagpunting sa panukiduki ug pagpauswag sa mga tambal / bakuna sa mRNA, ug kini ang una nga kompanya sa kalibutan nga nagtukod usa ka linya sa produksiyon sa RNA nga nagsunod sa GMP, nga nagpunting sa mga tumor, makatakod nga mga sakit ug talagsaon nga mga sakit.

May kalabotan nga mga produkto:RNase Inhibitor
Panguna nga mga pulong: bakuna sa miRNA, RNA Isolation, RNA extraction, RNase Inhibitor

Mga pakisayran:1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, ug uban pa.Pagpugong sa RNA Recognition pinaagi sa Toll-like Receptors: Ang Epekto sa Nucleoside Modification ug ang Ebolusyonaryong Sinugdanan sa RNA [J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Ang Pag-apil sa Pseudouridine Ngadto sa mRNA Naghatag Labaw nga Nonimmunogenic Vector Uban ang Dugang nga Kapasidad sa Paghubad ug Biological Stability [J].Molecular Therapy, 2008.3.Chonn A , Cullis PR .Bag-o nga mga pag-uswag sa mga teknolohiya sa liposome ug ang ilang mga aplikasyon alang sa paghatud sa systemic gene [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, ug uban pa.Lipid Nanoparticle Technology alang sa Clinical Translation sa siRNA Therapeutics[J].Mga Account sa Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, ug uban pa.Expression kinetics sa nucleoside-modified mRNA nga gihatag sa lipid nanoparticle ngadto sa mga ilaga pinaagi sa nagkalain-laing mga ruta [J].Journal of Controlled Release Opisyal nga Journal sa Controlled Release Society, 2015.6.Ang proteksyon sa Zika virus pinaagi sa usa ka ubos nga dosis nga nucleoside-modified mRNA nga pagbakuna [J].Kinaiyahan, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, ug uban pa.Ang pagdumala sa nucleoside-modified mRNA encoding nga lapad nga neutralizing antibody nanalipod sa humanized nga mga ilaga gikan sa HIV-1 nga hagit [J].Komunikasyon sa Kinaiyahan, 2017, 8:14630.8.Stadler CR , B?Hr-Mahmud H , Celik L , et al.Pagwagtang sa dagkong mga tumor sa mga ilaga pinaagi sa mRNA-encoded bispecific antibodies [J].Tambal sa Kinaiyahan, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, ug uban pa.Usa ka Thermotable mRNA nga Bakuna batok sa COVID-19[J].Cell, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, ug uban pa.Usa ka Single Immunization nga adunay Nucleoside-Modified mRNA Vaccines Naghatag Kusog nga Cellular ug Humoral Immune Response batok sa SARS-CoV-2 sa Mice - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, ug uban pa.Ang mga Bakuna sa SARS-CoV-2 mRNA Nagpalambo sa Potent Antigen-Specific Germinal Center nga Mga Tubag nga Nalambigit sa Neutralizing Antibody Generation[J].Immunity, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, ug uban pa.Ang usa ka dosis nga bakuna nga mRNA naghatag usa ka dugay nga panalipod alang sa hACE2 transgenic nga mga ilaga gikan sa SARS-CoV-2 [J].Komunikasyon sa Kinaiyahan.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, ug uban pa.Ang immunogenic BNT162b nga mga bakuna nanalipod sa rhesus macaques gikan sa SARS-CoV-2[J].Kinaiyahan, 2021: 1-10.