Tinubdan: Medical Micro
Pagkahuman sa pag-ulbo sa COVID-19, duha ka bakuna sa mRNA ang dali nga gi-aprubahan alang sa pagpamaligya, nga nakadani sa dugang nga atensyon sa pag-uswag sa mga tambal nga nucleic acid.Sa bag-ohay nga mga tuig, daghang mga tambal nga nucleic acid nga adunay potensyal nga mahimong blockbuster nga mga tambal nagpatik sa klinikal nga datos, nga naglangkob sa mga sakit sa kasingkasing ug metaboliko, mga sakit sa atay, ug lainlaing lahi nga mga sakit.Ang mga tambal nga nucleic acid gilauman nga mahimong sunod nga gamay nga molekula nga mga tambal ug mga tambal nga antibody.Ang ikatulo nga kinadak-ang matang sa droga.
Kategoriya sa tambal nga nucleic acid
Ang nucleic acid usa ka biolohikal nga macromolecular compound nga naporma pinaagi sa polimerisasyon sa daghang mga nucleotides, ug usa sa labing sukaranan nga mga substansiya sa kinabuhi.Ang mga tambal sa nucleic acid usa ka lainlaing mga oligoribonucleotides (RNA) o oligodeoxyribonucleotides (DNA) nga adunay lainlaing mga gimbuhaton, nga direktang molihok sa mga target nga hinungdan sa sakit nga mga gene o target nga mRNA aron matambal ang mga sakit sa lebel sa gene Ang papel sa.
▲Ang proseso sa synthesis gikan sa DNA hangtod sa RNA hangtod sa protina (Gigikanan sa imahe: bing)
Sa pagkakaron, ang nag-unang nucleic acid nga mga tambal naglakip sa antisense nucleic acid (ASO), gamay nga interfering RNA (siRNA), microRNA (miRNA), gamay nga activating RNA (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer, ug ribozyme., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), ug uban pa.
Gawas pa sa mRNA, ang panukiduki ug pagpalambo sa ubang mga tambal nga nucleic acid nakadawat usab og dugang nga pagtagad sa bag-ohay nga mga tuig.Niadtong 2018, ang unang siRNA nga tambal sa kalibotan (Patisiran) naaprobahan, ug kini ang unang nucleic acid nga tambal nga migamit sa LNP delivery system.Sa bag-ohay nga mga tuig, ang katulin sa merkado sa mga tambal nga nucleic acid mikusog usab.Sa 2018-2020 lamang, adunay 4 nga siRNA nga tambal, Tulo ka ASO nga tambal ang naaprobahan (FDA ug EMA).Dugang pa, ang Aptamer, miRNA ug uban pang mga natad adunay daghang mga tambal sa yugto sa klinika.
Mga bentaha ug mga hagit sa mga tambal nga nucleic acid
Sukad sa 1980s, ang panukiduki ug pagpalambo sa target-based nga bag-ong mga tambal anam-anam nga milapad, ug daghang bag-ong mga tambal ang nadiskobrehan;Ang tradisyonal nga gamay nga molekula nga kemikal nga mga tambal ug antibody nga tambal parehas nga adunay epekto sa pharmacological pinaagi sa pagbugkos sa mga target nga protina.Ang target nga mga protina mahimong Enzymes, receptors, ion channels, etc.
Bisan kung ang gagmay nga molekula nga mga tambal adunay mga bentaha sa dali nga paghimo, oral nga administrasyon, mas maayo nga mga kabtangan sa pharmacokinetic, ug dali nga pag-agi sa mga membrana sa cell, ang ilang pag-uswag apektado sa pagka-drug sa target (ug kung ang target nga protina adunay angay nga istruktura sa bulsa ug gidak-on)., giladmon, polarity, ug uban pa);sumala sa usa ka artikulo sa Nature2018, 3,000 lamang sa ~20,000 ka protina nga gi-encode sa genome sa tawo ang mahimong tambal, ug 700 ra ang adunay katugbang nga mga tambal nga naugmad (sa Panguna nga gagmay nga mga kemikal nga molekula).
Ang pinakadako nga bentaha sa mga tambal nga nucleic acid mao nga ang lain-laing mga tambal mahimo lamang pinaagi sa pagbag-o sa base nga han-ay sa nucleic acid.Kung itandi sa mga tambal nga nagtrabaho sa tradisyonal nga lebel sa protina, ang proseso sa pag-uswag niini yano, episyente, ug piho nga biologically;kon itandi sa genomic DNA-level nga pagtambal, nucleic acid nga mga tambal walay risgo sa gene integration ug mas flexible sa panahon sa pagtambal.Ang tambal mahimong hunongon kung wala’y kinahanglan nga pagtambal.
Ang mga tambal nga nucleic acid adunay klaro nga mga bentaha sama sa taas nga espesipiko, taas nga kahusayan ug dugay nga epekto.Bisan pa, uban ang daghang mga bentaha ug paspas nga pag-uswag, ang mga tambal nga nucleic acid nag-atubang usab sa lainlaing mga hagit.
Ang usa mao ang pagbag-o sa RNA aron mapalambo ang kalig-on sa mga tambal nga nucleic acid ug makunhuran ang immunogenicity.
Ang ikaduha mao ang pagpalambo sa mga tigdala aron maseguro ang kalig-on sa RNA sa panahon sa proseso sa pagbalhin sa nucleic acid ug mga tambal sa nucleic acid aron maabot ang mga target nga selula/target nga mga organo;
Ang ikatulo mao ang pagpalambo sa sistema sa paghatod sa droga.Sa unsa nga paagi sa pagpalambo sa drug delivery sistema sa pagkab-ot sa sama nga epekto uban sa ubos nga dosis.
Pagbag-o sa kemikal sa mga tambal nga nucleic acid
Ang mga tambal nga exogenous nucleic acid kinahanglan nga mabuntog ang daghang mga babag aron makasulod sa lawas aron adunay usa ka papel.Kini nga mga babag nagpahinabo usab ug mga kalisdanan sa pag-uswag sa mga tambal nga nucleic acid.Bisan pa, sa pag-uswag sa bag-ong mga teknolohiya, ang pipila sa mga problema nasulbad na pinaagi sa pagbag-o sa kemikal.Ug ang kauswagan sa teknolohiya sa sistema sa paghatud adunay hinungdanon nga papel sa pagpauswag sa mga tambal nga nucleic acid.
Ang pagbag-o sa kemikal makapauswag sa katakus sa mga tambal nga RNA nga makasukol sa pagkadaot pinaagi sa endogenous endonucleases ug exonucleases, ug labi nga makapauswag sa kaepektibo sa mga tambal.Alang sa mga tambal nga siRNA, ang pagbag-o sa kemikal mahimo usab nga mapauswag ang pagkapili sa ilang mga antisense strands aron makunhuran ang dili target nga kalihokan sa RNAi, ug usbon ang pisikal ug kemikal nga mga kabtangan aron mapauswag ang mga kapabilidad sa paghatud.
1. Kemikal nga pagbag-o sa asukal
Sa sayong bahin sa pag-uswag sa tambal nga nucleic acid, daghang mga compound sa nucleic acid ang nagpakita og maayo nga biological nga kalihokan sa vitro, apan ang ilang kalihokan sa vivo mikunhod pag-ayo o hingpit nga nawala.Ang panguna nga hinungdan mao nga ang wala mabag-o nga mga nucleic acid dali nga mabungkag sa mga enzyme o uban pang mga endogenous nga sangkap sa lawas.Ang kemikal nga pagbag-o sa asukal nag-una naglakip sa pagbag-o sa 2-posisyon nga hydroxyl (2'OH) sa asukal ngadto sa methoxy (2'OMe), fluorine (F) o (2'MOE).Kini nga mga pagbag-o mahimong malampuson nga madugangan ang kalihokan ug pagpili, makunhuran ang dili target nga mga epekto, ug makunhuran ang mga epekto.
▲Pagbag-o sa kemikal sa asukal (tinubdan sa litrato: reperensiya 4)
2. Phosphoric acid skeleton modification
Ang labing kasagarang gigamit nga kemikal nga pagbag-o sa phosphate backbone mao ang phosphorothioate, nga mao, ang usa ka non-bridging oxygen sa phosphate backbone sa nucleotide gipulihan sa sulfur (PS modification).Ang pagbag-o sa PS makasukol sa pagkadaot sa mga nucleases ug makapauswag sa interaksyon sa mga tambal nga nucleic acid ug mga protina sa plasma.Ang kapasidad sa pagbugkos, pagkunhod sa rate sa clearance sa pantog ug pagdugang sa katunga sa kinabuhi.
▲Pagbag-o sa phosphorothioate (tinubdan sa hulagway: reference 4)
Bisan tuod ang PS mahimong makunhuran ang kalambigitan sa mga nucleic acid ug target nga mga gene, ang PS modification mas hydrophobic ug stable, mao nga importante gihapon kini nga kausaban sa pagpanghilabot sa gagmay nga nucleic acid ug antisense nucleic acids.
3. Pagbag-o sa lima ka miyembro nga singsing sa ribose
Ang pagbag-o sa lima ka miyembro nga singsing sa ribose gitawag nga ikatulo nga henerasyon nga kemikal nga pagbag-o, lakip ang bridged nucleic acid-locked nucleic acid BNAs, peptide nucleic acid PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, kini nga mga pagbag-o mahimo pa nga mapalambo ang nucleic acid nga mga tambal Pagsukol sa mga nucleases, ug uban pa.
4. Ubang kemikal nga mga kausaban
Agig tubag sa lain-laing mga panginahanglan sa nucleic acid nga mga tambal, ang mga tigdukiduki kasagaran mohimo og mga kausaban ug mga pagbag-o sa mga base ug nucleotide chain aron madugangan ang kalig-on sa nucleic acid nga mga tambal.
Sa pagkakaron, ang tanang RNA-targeting nga tambal nga gi-aprobahan sa FDA kay chemically engineered RNA analogues, nga nagsuporta sa gamit sa kemikal nga pagbag-o.Ang single-stranded oligonucleotides alang sa piho nga kemikal nga mga kategorya sa pagbag-o magkalahi lamang sa han-ay, apan silang tanan adunay susama nga pisikal ug kemikal nga mga kabtangan, ug busa adunay komon nga mga pharmacokinetics ug biological nga mga kabtangan.
Paghatud ug pagdumala sa mga tambal nga nucleic acid
Ang mga tambal nga nucleic acid nga nagsalig lamang sa kemikal nga pagbag-o dali ra nga madaot sa sirkulasyon sa dugo, dili dali nga matipon sa target nga mga tisyu, ug dili dali nga epektibo nga makalusot sa target nga lamad sa cell aron maabot ang lugar sa aksyon sa cytoplasm.Busa, gikinahanglan ang gahum sa sistema sa paghatod.
Sa pagkakaron, ang nucleic acid drug vectors kasagarang gibahin ngadto sa viral ug non-viral vectors.Ang nahauna naglakip sa adenovirus-associated virus (AAV), lentivirus, adenovirus ug retrovirus, ug uban pa. Kadto naglakip sa lipid carriers, vesicle ug uban pa.Gikan sa panan-aw sa gipamaligya nga mga tambal, ang mga viral vector ug mga lipid carrier mas hamtong sa paghatud sa mga tambal nga mRNA, samtang ang gagmay nga mga tambal nga nucleic acid naggamit og daghang mga carrier o platform sa teknolohiya sama sa liposome o GalNAc.
Sa pagkakaron, kadaghanan sa mga terapiya sa nucleotide, lakip ang halos tanang aprobado nga nucleic acid nga mga tambal, gipangalagad sa lokal, sama sa mga mata, spinal cord, ug atay.Ang mga nucleotide kasagaran dako nga hydrophilic polyanion, ug kini nga kabtangan nagpasabot nga dili kini dali nga makaagi sa plasma membrane.Sa samang higayon, ang oligonucleotide-based therapeutic nga mga tambal kasagarang dili makatabok sa blood-brain barrier (BBB), mao nga ang paghatod ngadto sa central nervous system (CNS) mao ang sunod nga hagit sa nucleic acid nga mga tambal.
Angay nga matikdan nga ang disenyo sa han-ay sa nucleic acid ug ang pagbag-o sa nucleic acid mao ang sentro sa atensyon sa mga tigdukiduki sa natad.Para sa kemikal nga pagbag-o, chemically modified nucleic acid, non-natural nucleic acid sequence design or improvement, nucleic acid composition, vector construction, nucleic acid synthesis method, ug uban pa.
Kuhaa ang bag-ong coronavirus isip usa ka pananglitan.Tungod kay ang RNA niini usa ka substansiya nga anaa sa natural nga porma sa kinaiyahan, ang "RNA sa bag-ong coronavirus" mismo dili mahatagan og patente.Bisan pa, kung ang usa ka siyentipiko nga tigdukiduki nag-inusara o nag-extract sa RNA o mga tipik nga wala nahibal-an sa teknolohiya gikan sa bag-ong coronavirus sa unang higayon ug magamit kini (pananglitan, pagbag-o kini nga usa ka bakuna), nan ang nucleic acid ug ang bakuna mahimong mahatagan sa mga katungod sa patente uyon sa balaod.Dugang pa, ang artipisyal nga synthesized nga nucleic acid nga mga molekula sa panukiduki sa bag-ong coronavirus, sama sa mga primer, probes, sgRNA, vectors, ug uban pa, tanan mga patentable nga mga butang.
Panapos nga mga pulong
Lahi sa mekanismo sa tradisyonal nga gamay nga molekula nga kemikal nga mga tambal ug antibody nga mga tambal, ang mga tambal nga nucleic acid mahimo’g mapalugway ang pagkadiskobre sa tambal sa lebel sa genetic sa wala pa ang mga protina.Makita nga sa padayon nga pagpalapad sa mga indikasyon ug padayon nga pag-uswag sa mga teknolohiya sa paghatud ug pagbag-o, ang mga tambal nga nucleic acid magpabantog sa daghang mga pasyente sa sakit ug mahimo’g lain nga klase sa mga produkto nga eksplosibo pagkahuman sa gagmay nga molekula nga kemikal nga mga tambal ug mga tambal nga antibody.
Reperensya nga mga materyales:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Magtutudlo sa Kaalam."Pag-analisar sa patentability sa mga tambal nga nucleic acid"
4. CICC: mga tambal nga nucleic acid, niabot na ang panahon
May Kalabutan nga mga Produkto:
Oras sa pag-post: Sep-24-2021
